Едва успев вернуть себе покой после недавних потрясений, Джон Уик обнаруживает, что призраки прошлого отказываются отпускать его. На пороге его разрушенного дома появляется Сантино Д'Антонио, бывший коллега и влиятельный член преступного мира, предъявляющий старинный «Маркер» — нерушимую кровавую клятву, связывающую Джона обязательством. Отказ Уика выполнить требование приводит к жестокому акту возмездия: его убежище, только что восстановленное, превращается в руины, лишая его последней надежды на мирную жизнь. Вынужденный вновь погрузиться в мир, который он так отчаянно пытался оставить, Джон отправляется в Рим.
Ведомый неумолимым долгом, Уик прибывает в сердце древней империи, где ему предстоит выполнить смертоносное поручение Сантино: устранить его собственную сестру, Джианну Д'Антонио, чтобы тот мог занять ее место в Высоком Столе. В подземельях Вечного города, среди роскоши и теней, Джон совершает хладнокровное убийство, но этот акт лишь открывает ящик Пандоры. Мгновенно он становится мишенью для бесчисленных убийц, жаждущих награды за его голову, включая телохранителя Джианны, Кассиана, с которым Уик вступает в изнурительную схватку.
Вернувшись в Нью-Йорк, Джон обнаруживает, что его жизнь превратилась в бесконечную охоту. Сантино объявляет за него огромную награду, и каждый уголок города кишит наемниками, стремящимися получить ее. Отчаявшись, Уик ищет помощи у Короля Боуэри, но даже это не может остановить неизбежное столкновение. В конечном итоге, гнев и чувство предательства приводят Джона к роковому решению: он выслеживает Сантино в стенах священного отеля «Континенталь», где действуют строжайшие правила. Нарушив самое главное из них, убив члена Высокого Стола на нейтральной территории, Джон подписывает себе приговор. Теперь он объявлен «отлученным», и весь мир убийц ополчается против него, давая ему лишь час на то, чтобы исчезнуть, прежде чем начнется глобальная охота.